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如何实现饲用抗生素的高效替代?

2019-12-02 00:00:00  广东省新饲料添加剂发现工程技术研究中心,广州英赛特生物技术有限公司   点击: 请关注艾格最裸人体写真片微信公众号,获取更多精彩文章
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如何实现饲用抗生素的高效替代?

——英赛特基于科学(基本概念、作用机制、作用标准)的AGPs三等替代方案

彭险峰 覃宗华 程相逢

1.广东省新饲料添加剂发现工程技术研究中心 广州 510663

2.广州英赛特生物技术有限公司 广州 510663

  1.问题的提出

  1950年,金霉素作为第一个AGPs批准在饲料中应用,在随后的开发和应用浪潮中先后有近百个AGPs在国内外批准使用。抗生素类生长促进剂(AGPs)的发现和应用曾被认为是饲料工业里程碑式的事件。事实上,到今天为止,从投入产出比来看AGPs仍被认为是饲料配方体系中非营养组份中性价比最高的功能性饲料添加剂。近60年应用大数据分析使用AGPs其投入产出比可达到1:6。AGPs一方面表现出非凡的对动物生产性能的促进作用,另一方面也直接解决生产中的一些表观问题,如断奶仔猪的腹泻、肉鸡的水便和肠炎等。如果在AGPs的选择和应用方面做到优化,可以使商品饲料在成本及性能方面体出明显的差异化,因此诸多商业化饲料厂对AGPs产生了严重的依赖,这也是过去在日本激情艺术上部分饲料厂乐于多个AGPs联合应用甚至超剂量使用的原因。

  现在,越来越多国家和地区逐渐禁止或限制AGPs的应用,其背后的真正原因不外乎两方面。一是担心AGPs滥用后在动物性食品中残留所致的食品安全问题;二是针对AGPs的耐药性在不同细菌中(尤其是人的病原性细菌)的水平传递所引起人们对公共卫生的忧虑。

  面对限抗和禁抗带来的巨大替抗日本激情艺术需求,近二三十年来国内外从研究单位到企业开展了的大量的研究来寻找AGPs的替代方案。各种概念和产品百花齐放,但也鱼龙混杂,主要包括酸化剂、精油、植物提取物、抗菌肽、溶菌酶等等。如果以传统AGPs的效力及成本来评价这些产品能有几个可以真正落地呢?这又是为什么呢?

  2.基本概念的区分

  虽然全球学术界和工业界针对AGPs替代品有近40年的研发,但英赛特认为大家对于这一问题仍缺乏基本的、系统的理解。经过20年的研发,我们认为对抗菌剂、抗菌药、抗生素、AGPs、饲用抗菌剂几个基本概念的理解和区分对于开发AGPs的替代产品是最基础的、也是最重要的。

  这几个基本概念的相互关系可用下列模式图简单概括。这5个概念所定义的物质具有一个共性,即抗菌活性。抗菌剂所涵盖的范围最大,即任何具有抗菌活性的物质均可以划归为抗菌剂。抗菌药则是在抗菌剂中能满足作为药物应用要求的一些化合物,主要的限制性要求包括抗菌活性、安全性、体内动力学过程、应用剂量及成本等。抗生素则是抗菌药中的更少的一部分,抗生素与抗菌药的区别更多的是指在来源上的差异。抗生素是在低浓度下能选择性地抑制某些微生物生命活动且由微生物分泌的次级代谢产物,抗菌药则包含抗生素及合成类抗菌药用化合物。而AGPs的范围就更小了,专指某些具有抗菌性促进动物生长的抗生素或抗菌药,需要满足饲料应用的场景需要求并达到促生长的目的,因此实践中能作为AGPs的抗生素品种并不多,主要限制性要求包括足够强的抗菌活性、在动物肠道不吸收或吸收少、与人或动物治疗用抗生素无结构相关性、安全性高、应用成本低等。而饲用抗菌剂应是AGPs的高效替代产品,首先严格上来讲,它与抗生素及抗菌药均没有结构及耐药性相关性,具有较强的抗菌活性,且安全性高,主要来源于饲料或食品中的组份或GRAS(一般公认安全的物质)相关的物质。

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图1 抗菌剂、抗菌药、抗生素、AGPs及饲用抗菌剂的相互关系

  3.AGPs的作用机制

  要实现AGPs的高效替代,除了基本概念要区分,还得深刻理解AGPs是靠什么机制发挥作用的,即AGPs促生长的机制何在?要回答这个问题先得充分理解肠道微生物与动物生产性能的关系。动物肠道丰富的营养极其适宜细菌的快速增殖。因此,即使是常规养殖貌似健康的动物的肠道均存在大量的细菌,每克肠道内容物中细菌的总量可达到107-1010CFU。这些细菌的存在至少有两方面的直接影响:一是细菌生长繁殖要消耗大量营养物质(动物粪便中干物质中40%属于菌体蛋白)。其次,细菌产生的各种毒素或其代谢产物可诱发动物的炎症反应或其它病理反应,影响动物肠道健康、降低饲料利用效率及动物生产性能。有研究资料显示,鸡在常规的养殖环境或无菌的环境下,肠道上皮细胞周转速度存在巨大差别。在常规环境下,周转时间为3.8天,然而在无菌环境下,周转时间为9.1天,差了2.4倍!这意味着动物在常规(有菌)环境下,肠道维持的营养需求要高得多,大量能量和营养需要被用于维持肠道正常功能。例如试验发现肉鸡在球虫感染的情况下,用于维持的能量要高20-60 kcal/d。总而言之,数量庞大的肠道微生物的存在对动物的生产性能的总体影响是负面的。

  因此,对肠道普发病原微生物的抑制而间接提高饲料的利用效率并改善动物的生产性能是各种AGPs发挥作用的最直接机制。为什么结构各异的AGPs均能表现出动物生产性能的改进呢?虽然AGPs结构各异,但它们有一个共同的生物学活性,即对动物肠道病原菌有着作用谱或宽或窄的抑制杀灭作用。

  在生产实践中,常常有2个重要的误解:1是将抗菌与促生长分开,认为这些AGPs是抗菌的,另外一些AGPs是促生长的,实际上抗菌是AGPs促生长的科学基础。2是将抗腹泻与促生长分开。很多人经常将控制腹泻等表观效果与促生长割裂开来,误以为这些抗生素是抗腹泻的,另外一些抗生素是促生长的。以断奶仔猪腹泻的控制为例,AGPs因为从源头上控制了产肠毒素大肠杆菌(ETEC),从而缓解或改善了断奶仔猪的腹泻,并最终提高饲料的利用效率,提高了动物的生产性能。这是现象和结果的关系,背后的真正原因仍然是AGPs的高效抑菌或杀菌作用。

  4.AGPs的作用标准

  AGPs要应用在饲料中发挥抗菌(抗腹泻)促生长的作用必须满足以下5个标准,这也是AGPs替代产品应该满足的基本条件。

  1较强的抗菌效力。AGPs的替代产品也应具有相当的抗菌活性(MIC90≤30ug/ml),但从结构和来源上不应归属于抗菌药的范畴,且与抗菌药没有结构及耐药性相关性。

  2必须能够在动物肠道中后部维持足够的有效浓度。任何AGPs的替代产品也要充分考虑靶标分子在动物体内的代谢动力学过程以及在饲料加工保存运输等各种因素的影响下活性成份是否能在动物肠道中后部达到足够浓度而发挥作用。

  3在饲料产品中足够的有效添加剂量。AGPs要在动物体内发挥作用,其有效添加剂量要基于其抗菌活性及体内动力学过程(包括吸收、稀释、代谢转化及稳定性等)两方面综合考虑,这也是AGPs的替代产品必须参考相同的原则充分考虑的。

  4产品安全性。产品的活性成分必须是明确可控的,长期添加毒性小,且符合相关法律法规,无任何安全性风险。

  5合理的应用成本。替代产品必须在现有AGPs的应用成本范围之内(3-30元/吨,教槽保育料除外),否则在生产实践中没有应用价值和意义。

  5.AGPs替代产品的系统筛选和评价方法

  英赛特的替抗解决方案是从基本概念、AGPs的作用机制及作用标准着手,首先从众多的GRAS物质中测试、筛选与抗生素相比有相当抗菌效力的化合物(包括大肠杆菌、沙门氏菌和产气荚膜梭菌等)。然后通过断奶仔猪腹泻等高压力的动物模型,用抗生素(如金霉素等)或AGPs替代产品进行单一因素高剂量治疗试验,快速高效评价其效果。然后再进行饲养试验的筛选。

  但是,传统仅仅依靠饲养试验来评估筛选替抗产品知易行难,试验周期长、效率低、影响因素多,且试验设计与实施的标准化、过程管理不当都会严重影响试验结果的评估,导致很难筛选到真正有价值的替代品。因此,高肠道压力动物模型(如断奶仔猪腹泻、肉鸡肠炎、蛋鸡水便等)的治疗试验是AGPs替代产品效力验证的最直接方法,也是饲料厂在现场快速评价相关产品最客观、快速、准确的方法。

  6.英赛特的AGPs高效替代方案

  英赛特基于以上的理解,包括基本概念、作用机制、标准及筛选方法,经过8年时间先后从各类GRAS物质中高通量筛选了超过3000种化合物的抗菌活性,并结合动物体内代谢过程、利用独创的药物制剂技术,开发了3个从“机制、效力和成本”上均能落地的AGPs高效替抗产品。

  130%肠溶肉豆蔻酸(商品名:赛金素)。肉豆蔻酸具广谱的抗菌活性(其对主要肠道病原菌的体内抑制活性见表1),但由于肉豆蔻酸是中长链脂肪酸,在肠道的中前段很容易被吸收无法到达肠道中后部。赛金素是将肉豆蔻酸的广谱抗菌活性与肠道靶向释放的独创的药物制剂工艺相结合而开发的高效替代产品。独创的肠溶工艺(不是包被工艺,包被无法实现真正的肠溶)才实现了肉豆蔻酸在动物体内高后肠浓度、低血药浓度,最重要的是成本可行的AGPs替代品。

  2黑曲霉菌及其定向培养物(商品名:钻石菌)。黑曲霉菌培养产生的次级代谢产物具广谱的抗菌活性。钻石菌是优选的黑曲霉菌与其定向培养的产物组合而成的产品,具有极好的配伍性及应用效果。

  360%肠溶苯甲酸(商品名:可肥酸-60)。苯甲酸是酸化剂分子中抗菌活性最强的,且具有能直接抗腹泻病理性分泌的作用。但苯甲酸在动物体内的生物利用度超过70%,只有极少部分到达后肠发挥作用。可肥酸-60是利用独创的肠溶制剂工艺确保绝大部分的苯甲酸直接送达肠道发挥抗菌作用。以抗腹泻及生产性能改善效果而言,可肥酸-60较普通苯甲酸提升3倍以上的效力。同时,可肥酸-60还解决了原料型苯甲酸产品刺激性气味大、结块、流散性不好、腐蚀设备、与其它添加剂组份反应性强等多方面的缺点。

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  产品应用定位及方案:赛金素、钻石菌及可肥酸-60都可作为非抗生素类的广谱抗菌剂单独或联合应用全部替代AGPs。另外,可肥酸-60作为抗菌性最强的酸化剂,按1:3替代饲料配方中苯甲酸类及其它普通酸化剂产品,等(或低)成本提高效果。

  7.AGPs替代品在动物肠道健康系统方案中的定位

  虽然AGPs在动物肠道健康及生产性能改进方面发挥了重大作用,但我们要客观认识到动物肠道健康的复杂性。英赛特技术团系统地从引起动物肠道问题的原因入手,提出了系统解决动物肠道健康的135模型及五步曲方案(图2),主要包括杀菌、中和毒素、收敛、抗炎及抗分泌五个环节。抗生素的杀菌作用是针对细菌最源头的作用,但引起动物肠道功能异常除了细菌之外还有其它多方面的因素,包括病毒和原虫等微生物的感染压力、异源抗原刺激、体内外各种非感染性应激因素等。因此,要想系统解决动物肠道健康问题,获得动物良好的生产性能表现,除了抗菌之外,一些提高动物肠道功能(收敛)或针对相应病理生理过程(炎症、病理性分泌)的手段和方案均可有效帮助解决动物肠道健康问题。特别是在幼龄动物阶段(如断奶仔猪)尽可能将所有的方案多管齐下,而在动物中后期的生长阶段动物肠道功能相对健全,用1-2个产品配合应用即可解决主要的问题。

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图2 英赛特之动物肠道健康135模型及5步曲解方案

  8.总结

  综上所述,AGPs替代方案必须是基于科学的原理及方法(基本概念区分、作用机制归纳及作用标准提出)而产生的“三等”替代方案(等机制、等效力、等成本)。赛金素、钻石菌及可肥酸-60等3个非抗生素的饲用抗菌剂均可完全实现AGPs的“三等”高效替代。

  相关替抗产品在所有动物品种和阶段(包括未批准应用AGPs的动物品种和阶段)均可应用,提高生产性能,进一步拓展了抗菌促生长类产品的应用范围,且性能日本激情艺术比能落地,完全科学、经济地实现了饲用抗生素的高效替代。

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